Después de la publicación de su tercer libro, Poemas (1831) al año siguiente se desplazó a Baltimore, donde pidió a su tía la mano de su núbil prima y contrajo matrimonio con su jovencísima esposa Virginia Clemm, que tenía entonces catorce años. Al parecer, ella tenía ciertos rasgos de perturbación mental. Algunos biógrafos dicen que su cuento Berenice adquiere rasgos autobiográficos basados en esta relación.

Por esta época entró como redactor en el periódico Southern Baltimore Messenger, en el que aparecieron diversas narraciones y poemas suyos. A la par de hacer periodismo se abrió paso en el mundo de las letras. Dirigió varias revistas y frecuentó salones literarios. Bajo su dirección este periódico se convertiría en el más importante del sur del país.

Más tarde colaboró en varias revistas en Filadelfia y Nueva York, ciudad en la que se había instalado con su esposa en 1837. Su labor como crítico literario le granjeó cierta notoriedad y sus ideas acerca del cuento y de la naturaleza de la poesía estarán destinadas a ejercer una innegable influencia en la literatura. En 1840 publicó en Filadelfia Cuentos de lo grotesco y lo arabesco; obtuvo luego un extraordinario éxito con El escarabajo de oro (1843), relato acerca de un fabuloso tesoro enterrado, tan emblemático de su escritura como el poemario El cuervo y otros poemas (1845), que llevó a la cumbre su reputación literaria.

Con el tiempo, la enfermedad de su esposa convirtió su matrimonio en una experiencia amarga; cuando ella murió, en 1847, se agravó su tendencia al alcoholismo y al consumo de drogas, según testimonio de sus contemporáneos. Ambas adicciones fueron, con toda probabilidad, la causa de su muerte, acaecida en 1849: fue hallado inconsciente en una calle de Baltimore y conducido a un hospital, donde falleció pocos días más tarde, aparentemente de un ataque cerebral.

Su obra fue traducida a diversos idiomas entre ellos al francés por le gran poeta Charles Boudelaire, versión que muchos reconocen como mejor que la original. Sin desconocer lo buena que es esa traducción, tal afirmación -que no la hizo Boudelaire, quien lo admiraba- es una exageración típica de la soberbia de algunos intelectuales franceses.

Su obra comprende poemas, ensayos y 67 cuentos. Su corta y agitada vida lo habría llevado por un camino de excesos y alcohol; pero Considerado uno de los mayores exponentes del cuento fantástico y de terror, ha influenciado a otros grandes escritores, entre los que podemos destacar a Howard Phillips Lovecraft (quien lo considera uno de sus tres maestros junto a Lord Dunsany y Arthur Machen). Jorge Luis Borges pondera su obra. Su extraordinario Poema “El Cuervo” lo coloca dentro de los más conspicuos exponentes del romanticismo; mientras que su cuento “La carta robada” se utiliza como material de estudio y análisis en las cátedras de Lógica, Argumentación, Semántica y otros estudios del lenguaje.

Lo notable de este escritor, quizás tanto como su obra, fue la influencia que tuvo en la literatura posterior ya que puede decirse que la llamada literatura victoriana de fenómenos sobrenaturales y autores tan dispares como Charles Boudelaire, Fedor Dostoyevsky, Willian Faulkner, Franz Kafka, H. P. Lovecraft, Arthur Conan Doyle, M. R. James, Ambrose Bierce, Guy de Maupassant, Thomas Man, Jorge Luis Borges, Clemente Palma, Julio Cortázar y Rubén Darío han reconocido su admiración por él y la influencia que ha ejercido en sus obras.